Krankenhaus der Zukunft und molekulare Mechanismen

Krankenhaus der Zukunft und molekulare Mechanismen

Author D.Selzer-McKenzie

Video: https://youtu.be/Ccal5ccdjbI

 

 

 

Wer einen Blick in die Zukunft der Medizin werfen will, der muss in den Untergrund gehen — genauer in den Keller des Universitätsklinikums Mannheim. Am Ende eines verwinkelten Gangs des Universitätsklinikums Mannheim sitzen Inge-nieure hinter Monitoren. Durch ein Glasfenster können sie ständig das Geschehen beobachten: Soeben positioniert im »Interventionsraum« ein Roboterarm die Röntgenquelle über dem Pati¬enten. Das Aufleuchten einer roten Lampe zeigt an, dass jetzt Aufnahmen gemacht werden. Wenige Sekunden später erscheinen die Bilder auf den Monitoren im Kontrollraum. Die Position des Tumors ist deutlich zu sehen. Wie durch Geisterhand gesteuert, bereitet ein Roboterarm die Biopsie-Nadel für die Probenentnahme vor.

Beginnt die Automatisierung der Medizin? Wird der Klinikalltag künftig von Robotern gesteuert, die unsere Krankheiten diagnostizieren, uns be¬handeln und entscheiden, wann wir wieder ge¬sund sind und arbeiten können? »Keine Angst, ein vollautomatisiertes Gesundheitswesen wird es nicht geben«, betont Professor Jan Stallkamp, Leiter der Mannheimer Projektgruppe für Auto¬matisierung in der Medizin und Biotechnologie des Fraunhofer-Instituts für Produktionstechnik und Automatisierung IPA. »Maschinen können immer nur unterstützen. Sie dürfen keine Ent-scheidungen fällen über Leben und Tod.«

Doch die Automatisierung kann Ärzten helfen, die richtigen Entscheidungen zu treffen. Wie, das erforscht Stallkamps Team im Interventions¬raum. Noch liegt auf dem OP-Tisch im Zentrum des Raums kein Mensch, sondern eine Puppe. Und der Roboterarm, der die Biopsie-Nadel hält, wartet geduldig auf die Anweisungen der Ingenieure. »Er wird auch künftig nicht autonom agieren, denn die eigentliche Biopsie-Entnahme

 

wird immer ein Arzt machen«, erklärt Gruppen-leiter Timo Cuntz. »Doch der Roboter bekommt von der Recheneinheit die Bild- und Steuerungs¬daten, die notwendig sind, um die Nadel an der richtigen Stelle im richtigen Winkel zu positio¬nieren. Der Arzt kann nun die Nadel einführen, ohne weitere Ultraschall- oder Röntgenaufnah¬men machen zu müssen, die die Probenentnah-me in die Länge ziehen.«

Dass diese Roboterunterstützung tatsächlich sinnvoll ist, wissen die Fraunhofer-Forscher aus erster Hand: Im Gründungs- und Kompetenz¬zentrum für Medizintechnologie CUBEX arbeiten sie eng mit kleinen und mittelständischen Start-ups aus der Medizintechnikbranche sowie Wissenschaftlern von der medizinischen Fakultät Mannheim der Universität Heidelberg zusam¬men. Weil sich das CUBEX auf dem Gelände des Mannheimer Universitätsklinikums befindet, können sich Ingenieure und Mediziner jederzeit treffen und austauschen. »Unser Team hat die Möglichkeit, am klinischen Alltag teilzuneh¬men — während eines Eingriffs oder einfach nur am Mittagstisch. Der enge Kontakt schafft ein grundlegendes Verständnis der Erwartun¬gen und ist der Schlüssel zur Identifikation von neuen Trends in der Medizin wie die Automati-sierungstechnik«, berichtet Stallkamp.

Ingenieure und Mediziner unter einem Dach

»Die Zusammenarbeit zwingt uns, über den Tellerrand zu blicken und gemeinsam zu über-legen, was machbar und was sinnvoll ist: Wie viel Automatisierung wollen wir in der Medi-zin? Wie viel nutzt dem Patienten, wie viel der Allgemeinheit? Das sind wichtige Fragen«, sagt Stallkamp. »Noch arbeiten wir an Einzelprojek-ten, verbessern Prozesse. Am Ende werden sich diese jedoch, wie Teile eines Puzzles, zu einem großen Ganzen zusammenfügen. Unser Ziel ist es, Diagnose und Therapie zu automatisieren und zu vernetzen. Das geht Hand in Hand mit einer individualisierten Medizin.«

Der neue Ansatz könnte den Klinikalltag nach-haltig verändern. Bisher muss beispielsweise ein Patient mit Krebsverdacht zahlreiche Sta-tionen durchlaufen: Der Onkologe benötigt radiologische Untersuchungen sowie umfassen¬de Laboruntersuchungen und eventuell auch eine Biopsie, die histologisch geprüft werden muss, bevor er eine Diagnose stellt und dann vielleicht den Chirurgen hinzuzieht. Bis alle Untersuchungen abgeschlossen sind, lebt der Patient in ständiger Unsicherheit — dies bedeutet nicht nur eine enorme psychische Belastung, sondern zögert auch den Beginn der Therapie hinaus. »In unserem Interventionsraum versu-chen wir, diese Abläufe zu optimieren, indem wir Wege verkürzen«, erklärt Cuntz. Röntgen und Biopsie-Entnahme wurden bereits zusam-mengefasst. Als nächstes wollen die Forscher ein automatisiertes Diagnosesystem anschließen. DiagnoSYS wurde entwickelt, um die Chemo-sensitivität von Krebspatienten zu untersuchen. Diese entscheidet darüber, welche Chemothe¬rapeutika für die Behandlung geeignet sind. Das Gerät kann mit Hilfe der Zellproben, die bei der Biopsie entnommen wurden, analysieren, welche Chemotherapeutika-Kombinationen für die Behandlung erfolgversprechend sind — eine große Hilfe für den Arzt.

Schnellere Diagnose und bessere Therapie

Von der neuen, schnelleren Diagnostik sollen künftig auch Patienten profitieren, bei denen der Tumor bereits Metastasen gebildet hat. In dem vom Bundesforschungsministerium geförder¬ten Projekt »Mannheim Molecular Intervention Environment«, kurz M«OLIE, entwickelt das Fraunhofer-Team zusammen mit verschiedenen Forschergruppen der Universität Heidelberg, der Universität Mannheim, der Hochschule Mann¬heim und mehreren Industriepartnern einen Prozess, mit dem sich fünf bis sieben genetisch

 

veränderte Metastasen lokalisieren, entnehmen und noch im Interventionsraum analysieren las¬sen. Weil meist jede der Metastasen einzeln dia¬gnostiziert und therapiert werden muss, dauert eine Behandlung bisher mehrere Stunden. Der Patient muss dafür mehrfach einbestellt werden. »Wir wollen jetzt erreichen, dass die komplette Diagnostik an einem Vormittag ablaufen kann«, erklärt Stallkamp.

Wie das funktionieren kann? Der Projektgrup-penleiter hat hier schon einige Ideen: »Ent-scheidend ist zunächst einmal, dass der Patient nur noch eine Station anlaufen muss.« Diese Station wäre ein erweiterter Interventionsraum. Dort würden alle Untersuchungen gemacht, Maßnahmen ergriffen und dort liefen auch alle Informationen zusammen — zum Beispiel Daten aus Computer- und Kernspintomogra-phie, Massenspektroskopie-Analysen sowie Vorschläge, welche Therapeutika geeignet wären. Wenn sämtliche Ergebnisse vorliegen, könnte sofort die Herstellung von individuellen Medikamenten beginnen: Der Laborautomat würde online mit der Produktion beauftragt. Die frisch produzierten Therapeutika könnte der Arzt dann mit bildgebenden Verfahren in den Tumor einbringen und eines Tages vielleicht gleich die Wirkung überprüfen.

Dass dieses hochkomplexe Zusammenspiel von Technologien, Daten und Disziplinen tatsäch¬lich funktioniert, wollen die Forscher in den kommenden Jahren beweisen. 2029, wenn das Projekt M2OLIE ausläuft, soll der Prototyp eines Gesamtsystems für die Diagnostik und Therapie von Metastasen fertig sein. Bevor das System auf den Markt kommt, muss es dann allerdings noch die klinischen Prüfungen durchlaufen. »Diagnostik und Therapie werden sich verän¬dern«, prognostiziert Stallkamp. »Die Medizin der Zukunft wird nicht nur schnell sein und den Patienten möglichst wenig belasten, sondern muss auch höchsten Qualitätsstandards genü¬gen. Und hier kann die Prozessautomatisierung einen wichtigen Beitrag leisten

 

Molekulare Mechanismen

erforschen

Alzheimer, Parkinson und Chorea Huntington führen zum Absterben von Nervenzellen im Gehirn. In einem europäischen Projekt untersuchen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler die molekularen Gemeinsam¬keiten dieser Krankheiten und versuchen daraus neue Therapieansätze abzuleiten.

 

Alois Alzheimer, George Huntington und James Parkinson haben eine Gemeinsamkeit: Sie beschrieben als erste jene schweren Leiden, die heute nach ihnen benannt sind. Auch die Krank¬heiten selbst zeigen Parallelen. Alle drei führen zum fortschreitenden Abbau von Nervenzellen und bewirken bei den Betroffenen schwerste neurologische Störungen. Verursacht wird dieser Prozess durch eigentlich harmlose körpereige¬ne Proteine: Sie falten sich falsch zusammen, verklumpen mit ihresgleichen und lagern sich je nach Krankheit in unterschiedlichen Hirnregi¬onen ab. Wie es zu den Protein-Fehlfaltungen und -Verklumpungen kommt, ist für keine der drei Erkrankungsformen restlos geklärt — und wird bislang unabhängig voneinander erforscht. Ein EU-Projekt unter Leitung der Außenstelle Molekulare Wirkstoffbiochemie und Therapie¬entwicklung Halle des Fraunhofer-Instituts für Zelltherapie und Immunologie IZI in Leipzig will dies nun ändern. Unter dem Titel »CrossSeeds« suchen fünf Arbeitsgruppen aus Deutschland, Frankreich und Norwegen nach gemeinsamen molekularen Entstehungsmechanismen für die drei häufigsten neurodegenerativen Erkrankun¬gen. Im Sommer fiel der Startschuss für das Ver¬bundvorhaben, das von der Europäischen Union drei Jahre lang mit insgesamt 1,7 Millionen Euro gefördert wird.

Projektkoordinator Professor Hans-Ulrich De-muth — er leitet in Halle (Saale) die Arbeitsgrup¬pe Molekulare Wirkstoffbiochemie und Thera¬pieentwicklung des IZI — erklärt die Idee hinter CrossSeeds: »Wir haben uns die Frage gestellt: Könnte es nicht sein, dass die fehlgefalteten Proteine, die gehäuft bei Alzheimer entstehen,

 

auch jene Moleküle zu Fehlfaltungen, und damit zur Aggregation anregen, die für die anderen Krankheiten ausschlaggebend sind?« Die Übel¬täter sind in allen drei Fällen bekannt: Sie heißen Abeta (bei Alzheimer), alpha-Synuclein (bei Par¬kinson) und Huntingtin (bei Chorea Huntington). Nach Demuths Hypothese würde beispielsweise Abeta als Kristallisationskeim (englisch: seed) für alpha-Synuclein oder Huntingtin dienen und aufgrund eines gemeinsamen Krankheits¬mechanismus' zu einer Kreuzung (cross) der Proteinverklumpung führen — oder umgekehrt: alpha-Synuclein oder Huntingtin fördern die Verklumpung von Abeta. Für diese Vermutung spricht, dass immer mehr Menschen zugleich an Alzheimer- und an Parkinson-Symptomen leiden. Einige dieser Patienten hatten verfügt, dass nach ihrem Tod ihr Gehirn untersucht werden darf. Tatsächlich fand man bei manchen von ihnen sowohl die für Alzheimer typischen »Plaques« mit Abeta-Ablagerungen als auch die für Par-kinson charakteristischen »Lewy-Körperchen« aus verklumptem alpha-Synuclein. In Hirn-schnitten von Verstorbenen, die als klassische Parkinson-Patienten galten, finden sich an den obligatorischen Lewy-Körperchen zuweilen auch Ablagerungen der für Alzheimer spezifischen Abeta-Proteine.

Gemeinsamkeiten bei den

verschiedenen Demenzerkrankungen

Neben diesen klinischen Befunden und Unter-suchungen des Gehirngewebes von Patienten deuten auch Laborexperimente auf einen gemeinsamen Entstehungsmechanismus für verschiedene Demenz- bzw. neurodegenerative

 

Erkrankungen hin. Besonders interessant ist eine bestimmte biochemische Reaktion, die die harmlosen Proteine verändert, ihre Verklum-pungsneigung steigert und sie in krankmachen¬de Varianten verwandelt. Wie sich zeigte, ist daran das Enzym Glutaminyl-Cyclase beteiligt; offenbar wirkt es als Geburtshelfer sowohl für die erkrankungsfördernden Varianten von Abeta als auch von alpha-Synuclein und Huntingtin. An dieser Entdeckung durch Hans-Ulrich Demuth und Stephan Schilling, die damals noch für das in Halle angesiedelte Unternehmen Probiodrug arbeiteten, waren auch Wissenschaftler aus Japan beteiligt. Mittlerweile hat der habilitierte Biochemiker Demuth die Arbeitsgruppe am IZI aufgebaut (2013). Seither versucht er die verschiedenen Puzzlesteine zu einem einheitli¬chen Bild zusammenzufügen. In dem von ihm angeregten EU-Projekt sollen nun alle drei neu-rodegenerativen Erkrankungen systematisch mit standardisierten Methoden untersucht werden — sowohl im Reagenzglas als auch in Zellkultu-ren und mittels spezieller Mäuse und Ratten, die menschliche Gene in sich tragen und daher entsprechende Krankheitssymptome entwickeln.

Als Partner konnte das IZI vier Arbeitsgruppen mit fundierter Expertise und entsprechenden ge¬netisch veränderten Tierstämmen gewinnen: Am French National Institute of Health and Medical Research in Paris ist man auf Parkinson spezi¬alisiert, die Kollegen am Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg konzentrieren sich auf die Huntington-Erkrankung und an der Universität Leipzig hat man langjährige Erfahrung mit der Alzheimer'schen Erkrankung. Die Forschungs-ergebnisse aller Projektpartner laufen an der Universität Oslo in einer computerbasierten Datenbank zusammen. Dort werden dreidimen¬sionale Karten der Mäuse- und Rattengehirne erstellt, in denen die krankhaften Proteinan¬sammlungen verortet werden. So lässt sich das Fortschreiten der degenerativen Erkrankungen nachvollziehen.

Cross-Seeding-Untersuchung im Reagenzglas

»Wir am IZI wollen das Cross-Seeding im Reagenzglas untersuchen«, erklärt Hans-Ulrich Demuth. »Dazu stellen wir zunächst die isolier¬ten Proteine her. Dann mischen wir sie — zum Beispiel Abeta mit alpha-Synuclein — und sehen nach, ob sie koagulieren, sprich miteinander ver¬klumpen. Solche Kreuz-Aggregate können wir mit speziellen Techniken wie Elektronenmikro¬skopie oder Fluoreszenz-Spektroskopie sichtbar machen und näher untersuchen.« Neben den Proteinen stellt das Hallenser Team auch Anti-körper her, die sich jeweils nur an eine Klasse von Proteinen anlagern. Diese spezifischen Antikörper werden mit jeweils unterschiedlichen Fluoreszenzfarbstoffen gekoppelt und erlauben es, Proteinablagerungen in den Hirnschnitten er-krankter Tiere oder auch verstorbener Patienten selektiv anzufärben.

Professor Steffen Roßner von der Universität Leipzig wird mit Hilfe dieser maßgeschneiderten Antikörper histologische Hirnschnitte von Mäu¬sen und Ratten untersuchen, die zu Lebzeiten Symptome der Alzheimer-Erkrankung gezeigt hatten. Insbesondere die Plaques im Gehirn dieser Nager will er gezielt danach absuchen, ob

 

sich um die charakteristischen Abeta-Aggregate herum auch typische Proteine der jeweils ande¬ren Erkrankungen abgelagert haben. Denselben Ansatz verfolgen auch die Arbeitsgruppen in Erlangen, Leipzig und Paris an ihren Hunting-tin- bzw. Parkinson-Mäusen und -Ratten. »Wir verwenden die gleichen Antikörper und arbeiten mit den gleichen standardisierten Färbeproze¬duren wie unsere Partner. Das ist die Stärke des CrossSeeds-Teams«, betont Steffen Roßner.

Demuths maßgeschneiderte Antikörper erlauben freilich nicht nur das präzise Anfärben aggregier-ter Proteine. Sie rufen auch das körpereigene Immunsystem auf den Plan und eignen sich somit als Impfstoffe. »Das Wirkprinzip ist eine passive Vakzinierung, wie man sie zum Beispiel gegen Hepatitis A kennt. Da bekommen die Patienten entsprechende Antikörper gegen die Hepatitis-Viren gespritzt. Im Falle von Alzheimer und Parkinson wäre das langfristige Ziel, dass die Antikörper an die Protein-Aggregate gehen und diese dann von Immunzellen erkannt und vernichtet werden«, erklärt Stephan Schilling. Wichtig sei dabei, so der IZI-Forscher, dass die Antikörper nur die »bösen« verklumpten Protei¬ne erkennen — und nicht die »gute« korrekt ge¬faltete Form, die vermutlich wichtige Aufgaben im Körper erfüllt. Jedoch sei man noch weit von einer Impfung gegen Alzheimer entfernt, betont Hans-Ulrich Demuth: »Das Ziel des Projekts ist in erster Linie, das Wirkprinzip zu belegen«, so der Biochemiker.

Eine zweite Option auf eine künftige Therapie bietet das Prinzip der aktiven Immunisierung. »Als Impfstoff käme hier eine bösartige Variante

 

von Abeta infrage«, erklärt Steffen Roßner. »Allerdings müsste sie so abgewandelt werden, dass sie selbst nicht verklumpt. So könnte man das Immunsystem reizen, auf dass es seine Fresszellen auf die fehlgefalteten Proteine loslässt — und die vom Körper selbst gebildeten bösartigen Aggregate gleich mitbekämpft.« Auch daran arbeitet das Hallenser Fraunhofer-Team. Und für dieses Konzept gilt ebenfalls: Ob und wann es sich als praktikabel erweisen wird, lässt sich heute noch nicht abschätzen.

Andere Wissenschaftler-Teams verfolgen noch eine weitere therapeutische Strategie, mit der die bislang unheilbaren Gehirnerkrankungen womöglich wirkungsvoller behandelt werden können. Dabei stehen nicht die fehlerhaften Proteine selbst im Fokus, sondern eine Reihe von Enzymen, die sie erzeugen, darunter auch die Glutaminyl-Cyclase. »Gegen diese kann man etwas tun: Man kann sie hemmen oder Antikörper gegen sie impfen«, erklärt Professor Stephan von Hörsten vom Universitätsklinikum Erlangen. Derzeit wird etwa ein erster Wirkstoff der Firma Probiodrug klinisch getestet, der die unerwünschten Nebenwirkungen solcher Enzyme unterbinden soll, die zur Fehlfaltung von Proteinen beitragen. Im Vordergrund steht die Untersuchung der Verträglichkeit dieser neuen Gruppe von Wirkstoffen. Dies stünde den neuen Ansätzen ebenfalls noch bevor. »Um hier weiterzukommen, müssen wir mehr über die molekularen Entstehungsmechanismen der drei großen neurodegenerativen Erkrankungen lernen«, betont von Hörsten. »Die gemeinsamen Anstrengungen von CrossSeeds werden uns dabei ein gutes Stück voranbringen.